W grze Colt Express wcielasz się w rolę bandyty próbującego obrabować pociąg... przypadkiem w tym samym czasie co inni bandyci. Twoim celem jest zebranie jak największych bogactw, zanim zgarną je inni. Rozgrywka trwa 5 Rund. Każda Runda składa się z 2 faz:

• Faza 1: Planowanie! Każdy z graczy zagrywa od 2 do 5 kart na jeden stos, rewersem do góry lub na dół, w zależności od rundy. Gracz zamiast zagrania karty może dociągnąć 3 karty z swojej talii. 
• Faza 2: Napad! Karty są rozgrywane w kolejności ich położenia, z groźbą niepowodzenia w realizacji planów. Nie zawsze uda się przewidzieć ruchy przeciwników i zapamiętać co samemu się uknuło...! 

Rozgrywka się toczy na trójwymiarowym modelu pociągu, na którym bandyci mogą przemieszczać się między wagonami, biegać po dachach, bić się z innymi bandytami, strzelać do nich, rabować pasażerów lub przemieszczać szeryfa. Pociąg ma tyle wagonów ile jest osób grających, każdy wagon jest pełen pasażerów, a Ci mają przy sobie klejnoty, walizki i torby z cenną zawartością.

W trakcie rozgrywki wydarzenia w jej trakcie będą determinowane przez karty rund, które wskażą ile kart akcji zostanie zagranych. Dodatkowo zawierają także ikony wydarzeń specjalnych, na których widać czy będziemy jechać przez tunele (wtedy zagrywamy kartę jako zakrytą, co może wprowadzić jeszcze więcej zamieszania), czy pociąg przyspiesza, czy hamuje (postacie na dachu przesuwamy do tyłu, lub do przodu), może wskazywać, że zbuntują się pasażerowie rozpoczynając bójkę z bandytami, albo szeryf zacznie strzelać do postaci znajdujących się na dachu, itp.

Gra kończy się po 5 Rundach, następnie każdy gracz sumuje wartość żetonów Łupu zebranych na swojej karcie Postaci oraz zostaje przydzielona nagroda dla Najlepszego Rewolwerowca. Przypada ona temu graczowi lub graczom, którzy wystrzelili najwięcej pocisków w trakcie gry.

Grę wygrywa najbogatszy z bandytów, a w przypadku remisu ten najmniej poturbowany.