W Amerigo gracze pomagają Amerigo Vespucci w jego podróży, której celem jest odkrycie nowego lądu. Gracze eksplorują wyspy Ameryki Południowej, zabezpieczają szlaki handlowe i budują osady.

Akcje dostępne dla graczy są określane poprzez wykorzystanie specjalnej wieży, do której są wrzucane kostki. Wieża tego typu była już wykorzystywana w takich tytułach jak Im Zeichen des Kreuzes  i Wallenstein. Na początku gry do wieży wrzuca się kostki akcji, które występują w siedmiu kolorach, każdy kolor odpowiada określonej akcji. Podczas gry gracze będą wrzucać dodatkowe kostki akcji do wieży – niektóre z nich mogą utknąć wewnątrz wieży na jednym z poziomów, podczas gdy inne kostki będące tam wcześniej wypadną na podajnik. Dlatego gracze muszą grać zarówno taktycznie – wykorzystując aktualnie dostępne akcje w najlepszy możliwy sposób – jak i strategicznie – wykorzystując swoją wiedzę na temat tego, co robią konkretne akcje, aby odpowiednio wykorzystać je podczas gry.

Plansza składa się z dziewięciu, dwunastu lub szesnastu płytek, w zależności od liczby graczy. Gracze żeglują swoimi statkami przez stworzoną krainę na potrzeby tej gry, lądując na wyspach, aby planować i budować osady, które następnie dostarczają zasoby i pozwalają graczowi zdobywać punkty zwycięstwa. Gracze mogą chcieć zainwestować w armaty, aby chronić się przed piratami krążącymi po wodach lub zdobyć żetony postępu, aby uzyskać specjalne korzyści.