W lutym 1895 r. Londyn obudził się z głośnym hukiem. Duży słup dymu wskazywał, że w gmachu parlamentu wybuchła bomba. Natychmiast uruchomiono siły bezpieczeństwa i aresztowały podejrzanego. Korona przydzieliła sprawę Mycroftowi Holmesowi, jednak w obronie podejrzanego chłopaka stanie Sherlock Holmes. Który z braci wygra ten pojedynek umysłów?

Gra Holmes: Sherlock & Mycroft trwa siedem tur (dni śledztwa). Na początku każdego dnia w Londynie pojawiają się słynne postacie zaczerpnięte z książek Arthura Conan Doyle'a.

Każdy gracz ma trzy żetony akcji, które przemieszczają się od jednej postaci do drugiej, aby korzystać ze swoich specjalnych zdolności. Pozwalają one na zdobywanie kart dowodów lub żetonów śledztwa na wiele sposobów. Gra ma dużą wartość powtórkową, ponieważ nie wiadomo, czy postać z konkretną umiejętnością pojawi się na planszy pierwszego czy ostatniego dnia.